Imunoterapia contra o câncer: como os anticorpos terapêuticos fazem seu trabalho

Um novo olhar sobre as células cancerosas: pesquisadores de Würzburg mostram na revista 'Science' como funcionam os anticorpos terapêuticos – graças a um método inovador de microscopia de super-resolução.

Nos cancros do sangue, como a leucemia linfocítica crónica, as células B do sistema imunitário multiplicam-se incontrolavelmente. Uma forma de terapia envolve a marcação da proteína CD20 na superfície das células B com anticorpos personalizados. Isto desencadeia uma cadeia de reações imunológicas e, em última análise, leva à destruição das células cancerígenas.

Esses anticorpos imunoterapêuticos têm sido utilizados contra doenças tumorais há 30 anos. “Embora seja crucial para o sucesso da terapia, ainda sabemos muito poucos detalhes sobre como os anticorpos se ligam ao CD20 e como ocorrem as reações subsequentes”, diz o professor Markus Sauer do Biocentro da Julius-Maximilians-Universität (JMU). Würzburg, na Baviera, Alemanha.

Rastreando a eficácia dos anticorpos

É provável que isso mude agora: uma equipe liderada pelo biofísico da JMU desenvolveu um novo método microscópico de super-resolução. Torna possível, pela primeira vez, investigar as interações de anticorpos terapêuticos com moléculas alvo em células tumorais em 3D com resolução molecular.

“Podemos agora observar a eficácia com que os anticorpos funcionam e, assim, contribuir para o desenvolvimento de terapias melhoradas”, diz Markus Sauer.

O novo método microscópico é denominado LLS-TDI-DNA-PAINT. Na revista científica Ciênciao primeiro autor, Dr. Arindam Ghosh, e uma equipe da cadeira de Markus Sauer descrevem como funciona a tecnologia recém-desenvolvida e quais descobertas já foram obtidas com ela. O Dr. Thomas Nerreter e o Professor Martin Kortüm da Clínica Médica II do Hospital Universitário de Würzburg também estiveram envolvidos no estudo.

As células B assumem a forma de um ouriço

Os pesquisadores de Würzburg realizaram seus estudos em células Raji B fixas e vivas usando o novo método de microscopia. Esta linhagem celular se origina do linfoma de Burkitt de um paciente e é frequentemente usada em pesquisas sobre o câncer. Os pesquisadores colocaram as células em contato com um dos quatro anticorpos terapêuticos RTX, OFA, OBZ e 2H7.

Todos os quatro anticorpos reticulam as moléculas CD20 na membrana celular, resultando em fortes acumulações localizadas de anticorpos. Isto ativa o chamado sistema complemento e inicia a morte das células pelo sistema imunológico. Em contraste com a classificação actual dos anticorpos terapêuticos, os resultados mostram que a concatenação das moléculas CD20 ocorre independentemente de os anticorpos pertencerem ao tipo I ou II.

As experiências também mostram que todos os quatro anticorpos reticulam as moléculas CD20 que estão localizadas em locais específicos da membrana – em saliências da membrana com micrómetros de comprimento chamadas “microvilosidades”. Ao mesmo tempo, a ligação dos anticorpos terapêuticos polariza as células B e as microvilosidades estendidas são estabilizadas. Como resultado, as células B assumem uma espécie de formato de ouriço porque as saliências da membrana estão localizadas apenas em um lado da célula.

Os próximos passos na pesquisa

O que acontece a seguir? “A classificação anterior de anticorpos terapêuticos em tipos I e II não pode mais ser mantida”, diz o Dr. Arindam Ghosh. Até agora, a investigação assumiu que os anticorpos terapêuticos do tipo I têm um mecanismo de acção diferente dos do tipo II. No entanto, os estudos de Würzburg refutam isto.

“O formato de ouriço faz com que as células B pareçam querer formar uma sinapse imunológica com outra célula”, diz o pesquisador do JMU. É concebível que as células B tratadas ativem desta forma macrófagos e células assassinas naturais do sistema imunológico. A equipe de pesquisa irá agora esclarecer se esta suposição está correta em estudos futuros.

Publicação

Decodificando a interação molecular de CD20 e anticorpos terapêuticos com nanoscopia volumétrica rápida. Ghosh et al, Science 387, eadq4510 (9 de janeiro de 2025), adq4510, https://doi.org/10.1126/science.adq4510