O primeiro banco de dados do tipo revela como as mutações do DNA 'desestabilizam' as proteínas, desencadeando doenças genéticas
Cientistas criaram um megabanco de dados que revela como meio milhão de mutações diferentes no DNA geram erros em proteínas em humanos. Os pesquisadores esperam que o banco de dados seja usado para desenvolver medicamentos novos e personalizados que revertam diretamente os efeitos das mutações.
O genoma humano contém instruções para pelo menos 20.000 proteínasque são essenciais para quase todos os processos fisiológicos. Cada bloco de construção de uma proteína – chamado aminoácido – é fundamental para sua função e, portanto, a troca de aminoácidos pode essencialmente quebrar uma proteína. Mutações “Missense” – mudanças em um ADN sequência que troca um aminoácido por outro – em quase 5.000 proteínas humanas são conhecidos por causar doenças genéticas, como Doença de Huntington e fibrose cística.
No entanto, em muitos casos, não está totalmente claro como estas mutações afetam a estrutura e a função das proteínas e, portanto, causam doenças. Sem esta compreensão, é complicado desenvolver tratamentos direcionados para doenças genéticas sem alterar o próprio genoma, de acordo com os autores de um novo estudo publicado em 8 de janeiro na revista. Natureza.
“Dependendo do que está acontecendo com a proteína, se você desenvolvesse um medicamento para tentar curar a doença, a abordagem seria completamente diferente, dependendo da mutação individual que você está considerando”, disse ele. Antonio Beltránautor principal do estudo e pesquisador de pós-doutorado no Centro de Regulação Genômica da Espanha, disse ao Live Science.
Para resolver este problema, Beltran e colegas criaram uma enorme base de dados que cataloga o efeito de mais de 500.000 mutações missense na estabilidade de 522 “domínios” de proteínas, ou seja, as regiões de proteínas que são fundamentais para a sua função. Eles chamam o banco de dados de “domínio” humano e o construíram desencadeando sistematicamente mutações em proteínas em laboratório. Eles então transferiram os mutantes para células de levedura e monitoraram os efeitos.
No novo estudo, a equipe se concentrou especialmente em 621 mutações missense do banco de dados que já eram conhecidas por causar doenças em humanos. Eles descobriram que 60% dessas mutações tornaram as proteínas afetadas menos estáveis. Proteínas instáveis são mais propenso a dobrar incorretamente ou desnaturar; como o origami, as proteínas devem ser dobradas de uma maneira específica para atingir a forma pretendida. Proteínas mal dobradas podem acumular-se dentro das células, podendo causar danos ou simplesmente ser degradado pelo corpo, deixando as células incapazes de funcionar.
Por exemplo, a forma hereditária de catarata – uma doença ocular que turva o cristalino olho — é desencadeada por mutações em genes para beta-cristalina proteínas, que normalmente mantêm a transparência da lente. No novo estudo, Beltran e colegas descobriram que 72% destas mutações desestabilizam as proteínas cristalinas, aumentando as probabilidades de se aglomerarem e formarem áreas turvas no cristalino.
Em vez de causar instabilidade, algumas mutações missense levaram a diferentes alterações nas proteínas. Por exemplo, algumas das mutações por trás Síndrome retaum distúrbio raro do neurodesenvolvimento, previne uma proteína específica da ligação ao DNA. Este processo normalmente permitiria que a proteína ligasse e desligasse genes no cérebromas na síndrome isso dá errado.
Embora seja a primeira e maior base de dados do género, até agora cobre apenas 2,5% das proteínas humanas conhecidas, pelo que é necessário mais trabalho para a expandir, reconheceu Beltran. Também serão necessárias mais pesquisas para determinar se os efeitos observados em domínios isolados também aparecem em proteínas de tamanho real.
O objetivo final da equipe é construir um banco de dados que seja útil para prever o efeito de qualquer mutação na estabilidade da proteína, disse Beltran. Tal ferramenta poderia, teoricamente, permitir aos cientistas desenvolver melhores medicamentos para doenças genéticas que visam as falhas nas proteínas que determinam as condições.
