Nosso material genético contém dezenas de milhares de genes. Como uma orquestra gigantesca, a sua interação é a base de todos os processos vitais do nosso corpo. Erros nesta interação podem levar a doenças graves e são uma das razões pelas quais envelhecemos. Os investigadores em biologia e medicina estão, portanto, a trabalhar arduamente para compreender como a orquestra de genes está organizada e como os genes são ativados ou desativados.
Um estudo recente em “Genética da Natureza” liderado pelo chefe do laboratório Martin Fischer e Steve Hoffmann, líder do grupo de pesquisa do Instituto Leibniz sobre Envelhecimento – Instituto Fritz Lipmann (FLI) e de Bioinformática para Processos de Envelhecimento da Universidade de Jena, fornece agora uma decisão decisiva contribuição para a compreensão da regulação dos nossos genes. Em colaboração com investigadores da TU Darmstadt e da Universidade Estatal de Nova Iorque em Albany, os investigadores de Jena mostram como os chamados promotores convergentes actuam como reguladores poderosos no nosso genoma.
O que é transcrição convergente e por que ela é importante?
Um primeiro passo na ativação do gene é a transcrição dirigida da informação genética do início ao fim do gene. Este processo produz uma molécula de RNA que, sob certas condições, pode posteriormente ser traduzida em proteínas. A transcrição de um gene é controlada pela chamada região promotora, que está localizada diretamente antes do início do gene. Estudos mais detalhados nos últimos anos indicaram que a transcrição ativa de um gene é frequentemente acompanhada pela transcrição na direção oposta. Neste caso, duas regiões promotoras “ficam de frente” uma para a outra, ambas iniciando a transcrição. Esta chamada transcrição convergente assemelha-se a uma viagem fantasma genómica e foi durante muito tempo considerada um obstáculo à expressão genética. As novas descobertas agora colocam essa suposição em questão.
Um número surpreendente de genes é afetado por essas corridas fantasmas.“Este fenômeno pode ser observado em cerca de 25% de todos os locais ativos de início de transcrição”, explica a bioinformática Elina Wiechens, doutoranda do FLI e do ProMoAge Research Training Group e primeira autora do estudo. Um dos maiores desafios do projeto foi comprovar a proximidade espacial da transcrição convergente.“Tivemos que provar que as moléculas são formadas em direções opostas em um espaço muito pequeno“, acrescenta Steve Hoffmann. Flavia Vigliotti e Alexander Loewer da TU Darmstadt desempenharam o papel decisivo neste experimento. Os pesquisadores de Hesse usaram técnicas de imagem de alta resolução e confirmaram que a transcrição convergente pode de fato ocorrer na mesma seção de DNA.
No decorrer do estudo, a equipa de investigação internacional conseguiu provar que as proteínas que desencadeiam o processo de transcrição num dos dois promotores também fortalecem a transcrição do lado oposto. Duas dessas proteínas, também conhecidas como fatores de transcrição, foram de particular interesse – p53 e RFX7. Ambos os factores desempenham um papel importante no desenvolvimento do cancro e regulam um grande número de outros genes através da sua interacção com promotores. Uma compreensão precisa do seu modo de ação é, portanto, de imensa importância na pesquisa do câncer. Por outro lado, também foi demonstrado que factores como o E2F4, que suprimem a transcrição, também influenciam negativamente o parceiro oposto através da ligação a um promotor.
“O significado desta descoberta é imenso. Quando dois promotores trabalham juntos em vez de agirem isoladamente, as possibilidades de regulação genética se multiplicam“, explica Morgan Sammons de Albany. Os promotores convergentes criam uma “conversa” dinâmica entre regiões reguladoras opostas e permitem um controle preciso da expressão genética.
Compreensão da interferência de transcrição posta em causa
Durante anos, pesquisadores de todo o mundo presumiram que a transcrição convergente levava à chamada “interferência transcricional”. Isso ocorre quando os complexos enzimáticos necessários para a transcrição se movem em direção uns aos outros.É como se dois caminhões largos estivessem prestes a colidir em uma estrada estreita“, explica Martin Fischer.Pelo menos um dos dois complexos enzimáticos deve interromper a transcrição. O novo estudo de Jena, Darmstadt e Albany coloca um ponto de interrogação por trás desta ideia.
No início do projeto de pesquisa, a equipe observou uma correlação positiva entre as transcrições dos promotores convergentes. Estes resultados forneceram a primeira indicação de que pares de promotores cooperam e não trabalham uns contra os outros, como anteriormente assumido. Martin Fischer explica:“Esta pesquisa expande nossa compreensão da regulação genética, mostrando como os promotores convergentes conduzem a expressão genética coordenada. Em vez de interferirem uns com os outros, esses pares de promotores desempenham um papel crucial na regulação adaptativa da atividade genética.”
A vantagem de seleção dos promotores convergentes
Os segmentos de DNA dos promotores convergentes foram particularmente bem conservados durante a evolução e ainda mostram um alto grau de similaridade entre diferentes espécies de vertebrados. Este resultado sugere que a transcrição convergente pode ter proporcionado uma vantagem evolutiva. Os promotores convergentes permitem que múltiplos transcritos de RNA sejam regulados a partir de um único local. Esta estrutura aumenta a flexibilidade para controlar a expressão genética e pode ter ajudado a uma melhor adaptação às mudanças nas condições.Os promotores convergentes podem até levar a diferentes produtos genéticos. Essas variantes genéticas diferem não apenas em comprimento, mas também, até certo ponto, em sua função.”, enfatiza Elina Wiechens.
Um novo paradigma de regulação genética
A descoberta de promotores convergentes cooperativos fornece novos insights sobre a arquitetura regulatória do nosso genoma e influencia os métodos que usamos para estudar a regulação do nosso genoma. Steve Hoffmann explica:“Nosso trabalho sugere que um grande número de genes tem um segundo promotor, até então desconhecido. Expandir a definição do promotor e analisar o 'motorista fantasma' anteriormente negligenciado pode nos ajudar a melhorar nossa compreensão da regulação genética. Isto é particularmente importante para as interações regulatórias associadas ao desenvolvimento do cancro e de outras doenças, acrescenta Martin Fischer.
