Um dos principais impulsionadores do osteossarcoma do cancro ósseo foi descoberto por investigadores da UCL, EMBL EBI e do Royal National Orthopaedic Hospital, fornecendo informações que podem ajudar a prever a gravidade do cancro e como os pacientes responderão ao tratamento.
O osteossarcoma é um tipo de câncer ósseo agressivo que afeta mais comumente crianças e adultos jovens entre 10 e 20 anos de idade, durante períodos de rápido crescimento ósseo. Embora raro, tem um impacto significativo nos jovens e nas suas famílias, uma vez que o tratamento pode exigir cirurgia ou amputação. A doença também tem potencial para se espalhar para outros órgãos, mais comumente os pulmões.
A complexidade genómica do osteossarcoma tornou difícil identificar as mutações genéticas específicas que impulsionam a doença, com pouco progresso nas opções de tratamento nos últimos 40 anos.
O novo estudo, publicado em Célula resolve o mistério do que impulsiona os rearranjos genéticos responsáveis pelo desenvolvimento agressivo e evolução dos tumores de osteossarcoma.
Os pesquisadores analisaram a maior coleção disponível de dados do genoma completo de pacientes com osteossarcoma e identificaram um novo mecanismo de mutação chamado cromotripse de perda-translocação-amplificação (LTA), que está presente em aproximadamente 50% dos casos de osteossarcoma de alto grau.
As descobertas explicam a biologia única que faz com que este tipo de tumor seja tão agressivo e os altos níveis de instabilidade genômica observados nas células cancerígenas do osteossarcoma.
A equipe também fez avanços na previsão do curso provável do osteossarcoma, que é uma grande necessidade não atendida em oncologia.
Eles descobriram que uma característica biológica chamada perda de heterozigosidade (LOH), que ocorre quando uma cópia de uma região genômica é perdida, era preditiva dos resultados dos pacientes em osteossarcoma. Um alto grau de LOH em todo o genoma prevê uma menor probabilidade de sobrevivência.
A professora Adrienne Flanagan, co-autora sênior do estudo do UCL Cancer Institute e consultora histopatologista da RNOH, disse: “Nossos resultados têm o potencial de mudar o manejo clínico do osteossarcoma, selecionando os pacientes que têm maior probabilidade de se beneficiar da quimioterapia. Esses medicamentos têm efeitos colaterais muito desagradáveis e podem ser mal tolerados pelos pacientes.
“Isso também significa que poderemos diagnosticar melhor os casos de baixo grau, onde a cirurgia por si só provavelmente será suficiente para remover o câncer, poupando os pacientes de quimioterapia desnecessária.
“No geral, esta investigação deverá levar à disponibilização de tratamentos mais personalizados e ajudar a poupá-los dos efeitos secundários desnecessários das terapias tóxicas”.
Dr. Solange De Noon, co-autor do estudo do UCL Cancer Institute e EMBL-EBI, disse: “Nosso trabalho para descobrir um mecanismo biológico chave que impulsiona o osteossarcoma e obter informações sobre como a doença de um paciente provavelmente se comportará representa um significativo conquista para a pesquisa do osteossarcoma, especialmente depois de quatro décadas em que o diagnóstico e o tratamento não tiveram progresso significativo.
“O próximo passo será explorar o potencial de um teste para perda de heterozigosidade que possa ser usado na clínica, com o objetivo de fornecer aos médicos informações confiáveis para ajudar a personalizar o atendimento de cada paciente com base nas características específicas do seu câncer”.
O estudo analisou múltiplas regiões de cada tumor de osteossarcoma usando sequenciamento do genoma de leitura longa. Esta abordagem foi crucial na identificação do mecanismo de cromotripsia LTA e na descoberta de que os cromossomos reorganizados nas células cancerígenas continuam a adquirir anormalidades adicionais à medida que o câncer progride. Isso ajuda os tumores a escapar do tratamento.
Os pesquisadores também analisaram dados de sequenciamento do genoma completo de mais de 5.300 tumores de diversos tipos de câncer. Através desta análise mais ampla, os investigadores identificaram que anomalias cromossómicas muito complexas em vários tipos de cancro surgem porque os cromossomas afetados pela cromotripsia são altamente instáveis.
Esta descoberta tem implicações significativas para o tratamento de diversos tipos de cancro, sugerindo que a instabilidade genómica dos cromossomas complexos observada na progressão do osteossarcoma também é relevante para outros cancros.
Isidro Cortes-Ciriano, líder do grupo EMBL-EBI e co-autor sênior do estudo, disse: “Sabemos há anos que as células do osteossarcoma têm alguns dos genomas mais complexos vistos em cânceres humanos, mas não conseguimos explicar os mecanismos por trás disso.
“Ao estudar as anomalias genéticas em diferentes regiões de cada tumor e utilizar novas tecnologias que nos permitem ler longos trechos de ADN, conseguimos compreender como os cromossomas se quebram e se reorganizam, e como isso afeta a progressão da doença do osteossarcoma”.
A pesquisa utilizou dados do Projeto 100.000 Genomas, um estudo pioneiro liderado pela Genomics England e pelo NHS England que sequenciou genomas inteiros de pacientes do NHS afetados por doenças raras ou câncer.
Ao analisar dados genômicos de uma grande coorte de pacientes com osteossarcoma, os pesquisadores descobriram a prevalência de cromotripse LTA em aproximadamente 50% dos osteossarcomas de alto grau pediátricos e adultos. No entanto, ocorre muito raramente noutros tipos de cancro, destacando assim a necessidade de uma análise em larga escala de cancros raros para identificar as mutações distintas que sustentam a sua evolução.
Este trabalho foi uma colaboração entre pesquisadores do Instituto Europeu de Bioinformática do EMBL (EMBL-EBI), da UCL, do Royal National Orthopaedic Hospital e do laboratório de P&D da Genomics England.
