Alterações cerebrais na doença de Huntington décadas antes do diagnóstico irão orientar futuros ensaios de prevenção

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cérebro humano com hélice de estrutura de DNA

Mudanças subtis no cérebro, detectáveis através de imagens avançadas, análise de sangue e líquido espinal, acontecem aproximadamente vinte anos antes de um diagnóstico clínico motor em pessoas com doença de Huntington, revela um novo estudo liderado por investigadores da UCL.

A pesquisa, publicada em Medicina da Naturezacontou com a colaboração de especialistas das Universidades de Glasgow, Gotemburgo, Iowa e Cambridge.

A equipa descobriu que, embora funções como movimento, pensamento ou comportamento permanecessem normais durante muito tempo antes do início dos sintomas da doença de Huntington, mudanças subtis no cérebro estavam a ocorrer até duas décadas antes.

Estas descobertas abrem caminho para futuros ensaios clínicos preventivos, oferecem esperança para intervenções precoces que possam preservar a função cerebral e melhorar os resultados para indivíduos em risco de contrair a doença de Huntington.

A doença de Huntington é uma condição neurodegenerativa devastadora que afeta o movimento, o pensamento e o comportamento. É uma doença genética e as pessoas com um progenitor afectado têm 50% de probabilidade de herdar a mutação da doença de Huntington, o que significa que irão desenvolver sintomas da doença – normalmente na metade da idade adulta.

A doença é causada por expansões repetitivas de três blocos de DNA (C, A e G) no caça gene. Esta sequência tende a expandir-se continuamente em certas células ao longo da vida de uma pessoa, num processo conhecido como expansão CAG somática. Esta expansão contínua acelera a neurodegeneração, tornando as células cerebrais mais vulneráveis ao longo do tempo.

Para o novo estudo, os investigadores estudaram 57 pessoas com expansão genética da doença de Huntington, que foram calculadas como estando em média 23,2 anos a partir de um diagnóstico clínico motor previsto.

Eles foram examinados em dois momentos ao longo de aproximadamente cinco anos para ver como seus corpos e cérebros mudaram ao longo do tempo. Seus resultados foram comparados com 46 participantes de controle, pareados de perto por idade, sexo e nível educacional.

Como parte do estudo, todos os participantes se ofereceram para passar por avaliações abrangentes de seu pensamento, movimento e comportamento, juntamente com exames cerebrais e coleta de amostras de sangue e líquido espinhal.

É importante ressaltar que o grupo com expansão genética da doença de Huntington não apresentou declínio em qualquer função clínica (pensamento, movimento ou comportamento) durante o período do estudo, em comparação com o grupo de controle estreitamente equiparado.

No entanto, em comparação com o grupo de controlo, foram detectadas alterações subtis nos exames cerebrais e nos biomarcadores do líquido espinal daqueles com expansão genética da doença de Huntington. Isso indica que o processo neurodegenerativo começa muito antes dos sintomas serem evidentes e antes de um diagnóstico clínico motor.

Especificamente, os pesquisadores identificaram níveis elevados de cadeia leve de neurofilamento (NfL), uma proteína liberada no líquido espinhal quando os neurônios são lesionados, e níveis reduzidos de pró-encefalina (PENK), um marcador neuropeptídico do estado de neurônios saudáveis que pode refletir mudanças no cérebro. resposta à neurodegeneração.

A autora principal, Professora Sarah Tabrizi (Centro de Pesquisa de Doenças de Huntington da UCL, Instituto de Neurologia Queen Square da UCL e Instituto de Pesquisa de Demência do Reino Unido na UCL), disse: “Nosso estudo sustenta a importância da expansão da repetição CAG somática que impulsiona as primeiras alterações neuropatológicas da doença em seres humanos vivos com expansão genética da doença de Huntington Quero agradecer aos participantes no nosso estudo sobre jovens adultos, pois a sua dedicação e empenho ao longo dos últimos cinco anos significam que esperamos que os ensaios clínicos destinados a prevenir a doença de Huntington se tornem realidade. uma realidade nos próximos anos.”

Os resultados sugerem que existe uma janela de tratamento, potencialmente décadas antes dos sintomas estarem presentes, em que aqueles em risco de desenvolver a doença de Huntington funcionam normalmente, apesar de terem medidas detectáveis de neurodegeneração precoce e subtil. A identificação destes marcadores precoces da doença é essencial para futuros ensaios clínicos, a fim de determinar se um tratamento está a ter algum efeito.

Co-primeira autora do estudo, Dra. Rachael Scahill (UCL Huntington's Disease Research Center e UCL Queen Square Institute of Neurology) disse: “Este grupo único de indivíduos com expansão genética da doença de Huntington e participantes no controle nos fornece insights sem precedentes sobre o próprio processos iniciais da doença antes do aparecimento dos sintomas clínicos, o que tem implicações não só para a doença de Huntington, mas para outras condições neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer”.

Este estudo é o primeiro a estabelecer uma ligação direta entre a expansão somática da repetição CAG, medida no sangue, e as alterações cerebrais iniciais em humanos, décadas antes do diagnóstico clínico motor na doença de Huntington.

Embora já se soubesse que a expansão somática do CAG acelera a neurodegeneração, esta pesquisa demonstra como ela impulsiona ativamente as primeiras mudanças detectáveis no cérebro, especificamente no caudado e no putâmen, regiões críticas para o movimento e o pensamento.

Ao mostrar que as alterações somáticas da expansão da repetição CAG medidas no sangue preveem alterações no volume cerebral e outros marcadores de neurodegeneração, os resultados fornecem evidências cruciais para apoiar a hipótese de que a expansão somática do CAG é um fator-chave da neurodegeneração.

Com tratamentos destinados a suprimir a expansão de repetições CAG somáticas atualmente em desenvolvimento, este trabalho valida este processo mecanicista como um alvo terapêutico promissor e representa um avanço crítico para futuros ensaios de prevenção na doença de Huntington.

A coautora do estudo, Dra. Mena Farag (UCL Huntington's Disease Research Center e UCL Queen Square Institute of Neurology) acrescentou: “Estas descobertas são particularmente oportunas à medida que o panorama terapêutico da doença de Huntington se expande e progride em direção a ensaios clínicos preventivos”.

A pesquisa também foi apoiada por funcionários e instalações do Centro de Pesquisa Clínica do NIHR UCLH, bem como pelo apoio do Centro de Pesquisa Biomédica do NIHR UCLH.”

A Professora Sarah Tabrizi discutirá esta investigação e as suas implicações com Jenna Heilman da HD Youth Organization (HDYO) num filme 'Breaking Down Barriers' lançado na terça-feira, 21 de janeiro de 2025.