Os cientistas usaram a aprendizagem profunda para projetar novas proteínas que se ligam a complexos envolvendo outras moléculas pequenas, como hormônios ou medicamentos, abrindo um mundo de possibilidades no design computacional de interações moleculares para a biomedicina.
Em 2023, cientistas do Laboratório Conjunto de Design de Proteínas e Imunoengenharia (LPDI) da Escola de Engenharia e da Escola de Ciências da Vida, liderado por Bruno Correia, publicaram em Natureza um pipeline de aprendizado profundo para projetar novas proteínas para interagir com alvos terapêuticos. O MaSIF pode escanear rapidamente milhões de proteínas para identificar combinações ideais entre moléculas com base em suas propriedades químicas e geométricas de superfície, permitindo aos cientistas projetar novas interações proteína-proteína que desempenham papéis importantes na regulação e terapêutica celular.
Um ano e meio depois, a equipe relatou – novamente em Natureza – um avanço emocionante desta tecnologia. Eles usaram o MaSIF para projetar novos ligantes de proteínas para interagir com complexos proteicos conhecidos envolvendo pequenas moléculas, como medicamentos terapêuticos ou hormônios. Como essas pequenas moléculas ligadas induzem mudanças sutis nas propriedades de superfície (“neosuperfícies”) desses complexos proteína-droga, elas podem atuar como interruptores “ligados” ou “desligados” para o controle preciso de funções celulares, como transcrição de DNA ou degradação de proteínas.
“Nossa ideia era projetar uma interação na qual uma molécula pequena causasse a união de duas proteínas. Algumas abordagens se concentraram na triagem de moléculas tão pequenas, mas queríamos projetar uma nova proteína que se ligasse a um complexo proteína-droga definido, ” diz o cientista do LPDI e co-autor Anthony Marchand.
Notavelmente, a equipe mostrou que o MaSIF poderia aplicar perfeitamente representações de superfícies de proteínas (“impressões digitais”) que haviam sido treinadas apenas em proteínas a neosuperfícies emergentes de complexos proteína-droga. Embora a maioria dos sistemas de design de proteínas baseados em aprendizagem funcionem apenas em blocos de construção de aminoácidos da natureza, a sensibilidade e generalização do MaSIF para pequenas moléculas significa que ele poderia ser usado para projetar interações de proteínas induzidas quimicamente em células projetadas para terapias ou biossensores baseados em células controladas por drogas.
Se você puder controlar com precisão a atividade espaço-temporal das terapias baseadas em células com pequenas trocas de moléculas, poderá realmente melhorar a segurança e a eficácia do tratamento.
Stephen Buckley, LPDI EPFL
Pequeno, mas poderoso
Embora a ligação às proteínas possa parecer tão simples quanto encaixar peças de um quebra-cabeça, na realidade, as variações na superfície das proteínas tornam difícil prever como e onde os eventos de ligação ocorrerão. Como em seu estudo anterior, a equipe projetou novos ligantes de proteínas usando MaSIF para gerar “impressões digitais” para características de superfície como carga positiva e negativa, hidrofobicidade, forma, etc. andaimes e ligantes selecionados previstos para se adequarem melhor aos seus alvos.
“A diferença aqui é que assumimos que as características da superfície de uma proteína mudam se uma pequena molécula se ligar a ela, criando uma neosuperfície. O MaSIF foi capaz de capturar essa diferença com um alto grau de sensibilidade, “diz o candidato a doutorado do LPDI e co-autor Arne Schneuing.
A equipe validou experimentalmente seus novos ligantes de proteínas contra três complexos de proteínas ligadas a medicamentos contendo o hormônio progesterona, o medicamento para leucemia aprovado pela FDA, Venetoclax, e o antibiótico natural Actinonin, respectivamente. Os ligantes de proteínas projetados usando MaSIF reconheceram com sucesso cada complexo fármaco-proteína com alta afinidade. Os pesquisadores explicam que isso foi possível porque o MaSIF é baseado em características gerais de superfície que se aplicam tanto a proteínas quanto a moléculas pequenas, de modo que eles foram capazes de mapear as características de moléculas pequenas no mesmo espaço descritor em que o MaSIF foi treinado para proteínas.
“MaSIF tem um número relativamente pequeno de parâmetros – cerca de 70.000 contra bilhões para grandes sistemas de aprendizagem profunda como ChatGPT. Isso é possível porque usamos apenas recursos de superfície importantes, resultando em um alto nível de abstração. Em outras palavras, não fornecemos o sistema é o quadro completo; apenas a parte que consideramos importante para resolver o problema”, diz Schneuing.
Melhor controle das células CAR-T
Uma aplicação potencial interessante deste trabalho é o controle preciso de tratamentos de câncer baseados em células, como a terapia com receptor de antígeno quimérico (CAR-T), que envolve a engenharia de células T de um paciente para melhor direcionar seu câncer. Mas depois de serem reintroduzidas no paciente, as células modificadas podem atacar os alvos errados – causando potencialmente efeitos secundários prejudiciais – ou podem esgotar a sua capacidade de combater o cancro. Em um experimento de prova de conceito, a equipe da EPFL mostrou que um sistema indutível por Venetoclax projetado com MaSIF foi eficaz na ativação da atividade de morte tumoral de células CAR-T in vitro.
“Se você puder controlar com precisão a atividade espaço-temporal das terapias baseadas em células com trocas de pequenas moléculas, então você pode realmente melhorar a segurança e a eficácia do tratamento”, resume o candidato ao doutorado do LPDI e co-autor Stephen Buckley.
Este trabalho foi realizado em colaboração com Michael Bronstein, Diretor Científico do Instituto de Pesquisa em Inteligência Artificial Biomédica (AITHYRA) da Academia Austríaca de Ciências.
Referências
Marchand, A., Buckley, S., Schneuing, A. et al. Visando neosuperfícies de ligantes de proteínas com uma ferramenta de aprendizado profundo generalizável. Natureza (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08435-4
Gainza, P., Wehrle, S., Van Hall-Beauvais, A. et al. Projeto de novo de interações de proteínas com impressões digitais de superfície aprendidas. Natureza (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05993-x
