Um processo de reciclagem de proteínas interrompidas pode prejudicar a saúde do coração
Uma enzima chamada peptidase 5 específica da ubiquitina é um fator-chave na qualidade da proteína nas células musculares cardíacas
Um processo de degradação de proteínas interrompidas nas células musculares cardíacas pode levar a uma série de doenças cardíacas graves. No caso de cardiomiopatia dilatada, um aumento patológico das câmaras cardíacas, pesquisadores do Instituto Max Planck para pesquisas cardíacas e pulmonares em Nauheim ruim agora identificaram uma causa: um baixo nível de chumbo da enzima ubiquitina específico 5 (USP5) chumbo a um acúmulo de ubiquitina nas células do músculo cardíaco e a formação de agregados de proteínas, que desencadeiam doenças cardíacas. O aumento dos níveis de USP5 nas células do músculo cardíaco protege o coração de processos de degradação prejudiciais, oferecendo uma perspectiva para novas terapias.
A cardiomiopatia dilatada é um aumento patológico de uma ou ambas as câmaras cardíacas, incluindo os átrios. A restrição resultante da função cardíaca é causada por danos estruturais às células do músculo cardíaco. A conseqüência é a insuficiência cardíaca, que pode levar à morte sem um transplante de coração. As opções terapêuticas existentes geralmente não podem parar ou reverter a progressão da doença.
Em busca de novas abordagens terapêuticas, pesquisadores do Departamento de Thomas Braun do Instituto Max Planck de Pesquisa Coração e Pulmão investigaram os processos moleculares de degradação de proteínas nas células musculares cardíacas. Yvonne Eibach e Silke Kreher, ambos os primeiros autores do estudo, juntamente com seus parceiros de pesquisa, descobriram distúrbios no processo que servem ao descarte de proteínas com defeito ou não mais necessárias.
As proteínas defeituosas ou não mais necessárias são conectadas com cadeias de uma molécula chamada ubiquitina e, portanto, marcadas para descarte. O descarte ocorre nos chamados proteasomas, que são uma fábrica de descarte de resíduos celulares. Antes que as proteínas sejam alimentadas nessa fábrica, as cadeias de ubiquitina são divididas e as correntes devem ser divididas em suas partes individuais. Se isso não acontecer, todo o processo de descarte de resíduos entra em colapso. Responsável pela divisão das cadeias de ubiquitina é a enzima peptidase 5 específica da ubiquitina (USP5), que ocorre em uma forma específica nas células musculares cardíacas. A enzima é crucial para a reciclagem de ubiquitina e, portanto, garante um equilíbrio entre a síntese proteica e a degradação.
Baixos níveis de USP5 desencadeiam cardiomiopatia
Os pesquisadores ruins de Nauheimer agora encontraram em estudos com ratos que baixos níveis de USP5 desencadeiam a cardiomiopatia dilatada. “Através de uma intervenção genética, fomos capazes de eliminar especificamente o USP5 em células musculares cardíacas de animais adultos. Se o USP5 estava ausente, uma cardiomiopatia dilatada desenvolvida no seguinte”, relatou Silke Kreher. O co-autor Yvonne Eibach acrescenta: “Usando a ressonância magnética como método de imagem, fomos capazes de demonstrar impressionantemente que nesses animais todo o coração foi significativamente aumentado e o desempenho do bombeamento foi severamente restrito”. Sob o microscópio, os pesquisadores também encontraram aumento de depósitos de proteínas, o que é uma conseqüência direta da degradação interrompida das proteínas, pois elas não podem encontrar seu caminho para os proteasomas sem USP5.
Outras experiências devem esclarecer a importância do USP5 em doenças cardíacas e investigar se o aumento da produção do USP5 pode levar a melhorias terapêuticas: “Usamos uma intervenção genética para causar o cardíaco células para produzir USP5 em excesso e depois submetemos os animais para aumentar as cargas de pressão , “Disse Kreher. Tais cargas de pressão aumentadas são encontradas, por exemplo, na pressão alta e no estreitamento das válvulas cardíacas. “Os animais com aumento da produção do USP5 lidaram muito melhor com o aumento da carga de pressão e mostraram significativamente menos processos de degradação prejudiciais no coração. Por fim, os animais se saíram muito melhor que os animais de controle”, acrescentou Eibach.
De ratos a homens
Os ruins pesquisadores de Nauheimer estavam particularmente interessados em avaliar a relevância clínica dos resultados. “Para isso, examinamos biópsias cardíacas de pacientes com cardiomiopatia dilatada, fornecidos pela clínica adjacente de Kerkhoff”, disse Eibach. “E, de fato, descobrimos que, no coração dos pacientes, o nível USP5 foi significativamente reduzido. Também descobrimos os agregados de proteínas que havíamos observado nos camundongos nas células musculares cardíacas doentes dos pacientes”, explicou Kreher.
O chefe do departamento Thomas Braun resumiu os dados da seguinte forma: “Nosso estudo destaca o papel da reciclagem de ubiquitina na cardiomiopatia dilatada pela primeira vez, para a qual o USP5 é essencial”. Os ruins que os pesquisadores de Nauheimer esperam encontrar novas opções terapêuticas com isso: “Assumimos que a inibição da degradação do USP5 ou aumento terapêutico da concentração de USP5 nas células do músculo cardíaco reduzirá a agregação de proteínas e, portanto, pelo menos diminui a progressão da doença”, disse Braun .
Yvonne Eibach, Silke Kreher, Mareike S. Poetsch, Ay Lin Kho, Ulrich Gaertner, Christoph S. Clemen, Rolf Schröder, Kai Guo, Hendrik Milting, Benjamin Meder, Michael Potente, Manfred Richter, Andre Schneider, Silke Meiners, Mathias Gaute, Gaute, Gaute, Gaute, Michael, Richter, Andre Schke, Silke Meiners, Mathias Gaute, Gaute. Thomas Braun
Na Alemanha, a pesquisa em animais é realizada principalmente nas áreas de pesquisa básica, medicina e medicina veterinária. A pesquisa em animais também pode ser necessária para identificar fatores que representam um risco para o meio ambiente. A toxicidade dos produtos químicos também é investigada usando pesquisa em animais. É um requisito legal que todas as substâncias ativas sejam testadas em experimentos com animais quanto à eficácia e efeitos colaterais.
